Metaloproteinazy a zdrowie jamy ustnej

Metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej odkryto w 1962 roku. To enzymy proteolityczne, a więc rozkładające wiązania peptydowe między aminokwasami, przez co powodują zniszczenie peptydów i białek. Obecnie znamy 28 metaloproteinaz, a 23 z nich udało się zaobserwować u człowieka. Enzymy te są zaangażowane w fizjologiczne procesy służące rozwojowi, przebudowie i naprawie zniszczonej macierzy pozakomórkowej. Niestety, odgrywają również kluczową rolę w patologicznych procesach toczących się w macierzy zewnątrzkomórkowej i mogą prowadzić do destrukcji bardzo ważnych dla istnienia i funkcjonowania komórek elementów oraz składników, np. błon biologicznych, białek (w tym elastyny i kolagenu), proteoglikanów i innych elementów, dzięki którym zachowane są jedność i funkcje tkanek oraz struktura tworzących te tkanki komórek.

Metaloproteinazy a macierz pozakomórkowa

Macierz pozakomórkowa to mieszanina wielu różnych składników, które są wytwarzane i wydzielane przez komórki. Znajdują się tam białka, jony, minerały. Składniki o charakterze białkowym stanowiące trzy główne elementy macierzy pozakomórkowej to kolageny, proteoglikany i integryny – specjalne białka wiążące.

Macierz pozakomórkowa jest bardzo ważnym elementem – szczególnie tkanki łącznej – ponieważ jest odpowiedzialna nie tylko za wypełnianie przestrzeni pomiędzy komórkami, ale także za nadawanie tkankom swoistej struktury i spoistości. Dzięki temu zapewnia ona tkankom właściwe im cechy fizyczne.

Macierz pozakomórkowa tkanki łącznej jest też miejscem aktywności metaloproteinaz. W prawidłowych warunkach fizjologicznych enzymy te odpowiadają za niszczenie niepotrzebnych, zużytych elementów białkowych. Tym samym przyczyniają się do zachowania biologicznej równowagi i właściwej aktywności: komórek w tkankach, całych tkanek i w rezultacie – narządów. W stanach patologicznych metaloproteinazy mogą natomiast doprowadzić do zniszczenia struktury tkankowej i komórek tworzących tkanki oraz mogą ułatwić rozprzestrzenianie się nowotworu.

Metaloproteinazy – enzymy o złożonej budowie

Ludzkie metaloproteinazy klasyfikuje się do sześciu podgrup – w zależności od budowy enzymu oraz trawionych substratów:

• matrylizyny;
• kolagenazy;
• żelatynazy;
• stromielizyny;
• metaloproteinazy błonowe;
• metaloproteinazy gdzie indziej niesklasyfikowane.

Wszystkie metaloproteinazy mają wspólną budowę ogólną. Wyróżnia się w nich:

• domenę katalityczną – jest odpowiedzialna za aktywność proteolityczną enzymu;
• prodomenę – to struktura białkowa, dzięki której enzym utrzymywany jest w postaci nieaktywnej (tzw. zymogen).

Poza tym metaloproteinazy mają charakterystyczne w obrębie danej podgrupy elementy dodatkowe, np. metaloproteinazy błonowe zaopatrzone są w domenę, dzięki której mogą być utrzymywane w błonie komórkowej.

Aktywność metaloproteinaz jest regulowana przez czynniki o działaniu:

• aktywującym (aktywatory), np. niskie pH lub wysoka temperatura ciała;
• hamującym (inhibitory), np. inne proteazy czy makroglobuliny[1].

Przypuszczalnie ich aktywacja to wynik reakcji kaskadowej, w którą zaangażowane zostały rozmaite czynniki.

Metaloproteinazy a choroby jamy ustnej

Ponieważ metaloproteinazy są zaangażowane w wiele różnych procesów, coraz częściej mówi się o sieci metaloproteinaz. Jeśli enzymy te działają zgodnie z przypisanym im fizjologicznym planem, to stoją na straży zapewnienia odpowiednich właściwości i biologicznej aktywności macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej oraz komórek tej tkanki i komórek innych tkanek, które z nią sąsiadują. Enzymy te są zaangażowane w:

• migrację komórek;
• przebudowę tkanek podczas organogenezy i wzrostu;
• gojenie się ran;
• angiogenezę (wytwarzanie naczyń krwionośnych);
• tworzenie szkliwa;
• przetwarzanie antygenów i ich prezentację.

Kiedy jednak wskutek działania czynników aktywujących dochodzi do pobudzenia aktywności metaloproteinaz, enzymy te w jamie istnej mogą doprowadzić do degradacji tkanek miękkich i twardych:

• szybszego rozwoju próchnicy, zapaleń miazgi, tkanek okołowierzchołkowych;
• destrukcji przyzębia;
• postępu rozwoju nowotworów i raka jamy ustnej – włącznie z ułatwianiem rozprzestrzeniania się przerzutów nowotworowych;
• rozwoju i rozprzestrzeniania liszaja płaskiego.

Trawienie macierzy zewnątrzkomórkowej przez proteinazy może być także przyczyną nieszczelności pomiędzy zębem a wypełnieniem (plombą) i rozwoju próchnicy wtórnej.

Metaloproteinazy a nowotwór jamy ustnej

Metaloproteinazy występują w znacznie większych ilościach w komórkach nowotworowych niż w normalnych – najsilniejszą syntezę zaobserwowano w samym guzie, natomiast słabszą – w podścielisku, czyli w komórkach, na których nowotwór się opiera i z których sieci naczyń krwionośnych korzysta. W przypadku chorób nowotworowych w jamie ustnej, np. w raku jamy ustnej czy w raku języka, uczestniczą w ostatnim etapie kancerogenezy, czyli biorą udział w patologicznym rozkładzie składników macierzy międzykomórkowej i sąsiadujących z nią komórek, a tym samym:

• przygotowują miejsce dla powiększającego się guza;
• umożliwiają naciekanie nowotworu na okoliczne tkanki i rozprzestrzenianie się komórek raka do innych narządów w postaci przerzutów;
• uczestniczą w tworzeniu sieci naczyń krwionośnych, którymi będzie do nowotworu dopływać krew z tlenem i składnikami odżywczymi, przyspieszając jego wzrost i rozprzestrzenianie się.

Tworzeniu przerzutów sprzyja fakt, że metaloproteinaz jest znacznie więcej w macierzy pozakomórkowej nowotworu złośliwego niż niezłośliwego[2].

Choć większość metaloproteinaz jest zaangażowana w swoiste wspomaganie rozwoju i rozsiewu nowotworu, istnieją też enzymy tego typu, które pełnią funkcję ochronne przed nowotworem, np. w raku języka większa ilość jednej z metaloproteinaz z grupy kolagenaz zwiększa szansę przeżycia (głównie u kobiet).

Metaloproteinazy a próchnica pierwotna i próchnica wtórna

Bakterie próchnicy niszczą szkliwo poprzez wydzielane przez siebie kwasy, które powodują rozmiękczenie twardej tkanki zęba i jej demineralizację. I na tym kończyłby się atak próchnicowy na szkliwo, gdyby nie to, że spowodowane kwasami bakteryjnymi obniżenie pH środowiska jest sygnałem, który uaktywnia metaloproteinazy. Enzymy te niszczą macierz pozakomórkową w zębinie, co pogłębia próchnicę pierwotną i z czasem skutkuje zapaleniem miazgi. Zapalenie miazgi prowadzi do niszczenia struktury tej tkanki – szczególnie aktywne są tutaj metaloproteinazy oznaczane jako MMP8 i MMP9. Ta pierwsza zaangażowana jest także w niszczenie struktur białkowych w zapaleniu tkanek okołowierzchołkowych[3].

Metaloproteinazy mogą być również zaangażowane w powstanie próchnicy wtórnej rozwijającej się pod wypełnieniem stomatologicznym[4]. Dzieje się tak, ponieważ enzymy te mogą trawić włókna kolagenowe, które są podstawowym składnikiem macierzy pozakomórkowej i warstwy powstającej na granicy między zębiną a materiałem, z którego wykonana jest plomba dentystyczna. Prawidłowo elementy żywicy stomatologicznej powinny wniknąć pomiędzy włókna kolagenowe znajdujące się w zębinie i utworzyć tzw. warstwę hybrydową, która ułatwia wiązanie wypełnienia z tkankami zęba. Jednak nie wszystkie włókna kolagenowe zostają zaangażowane w tworzenie tej warstwy i mogą przez to ulegać degradacji przez metaloproteinazy. Powoduje to, że włókna kolagenowe odsuwają się od cząstek materiału wypełniającego ubytek i w efekcie siła przylegania do siebie warstw plomby i tkanek zęba jest słabsza. Połączenie na granicy między wypełnieniem a plombą może stać się dodatkowo nieszczelne wskutek tzw. skurczu polimeryzacyjnego (kompozyt dentystyczny kurczy się, kiedy twardnieje). Otwiera to drogę bakteriom, które mogą przedostać się przez nieszczelności do zęba i doprowadzić do rozwoju próchnicy wtórnej[5].

Metaloproteinazy a choroby przyzębia

Metaloproteinazy stanowią wskaźniki toczącego się zapalenia w dziąsłach i przyzębiu (np. metaloproteinaza oznaczana jako MMP8). Są zaangażowane w niszczenie zarówno miękkich, jak i twardych tkanek przyzębia – dotyczy to również stanów zapalnych toczących się w sąsiedztwie implantów (tzw. periimplantitis)[6].

• Miękkie tkanki przyzębia – ponieważ głównym składnikiem tych tkanek jest kolagen, to kiedy w przyzębiu toczy się stan zapalny, spowodowany wciskającym się pod dziąsła nagromadzonym kamieniem nazębnym, wiele komórek zaangażowanych w powstanie reakcji zapalnej wydziela metaloproteinazy, np. monocyty, makrofagi czy limfocyty. Enzymy te są również wydzielane przez komórki samego przyzębia: fibroblasty, komórki śródbłonka czy nabłonkowe.
• Kości przyzębia – do niszczenia doprowadzają metaloproteinazy wydzielane przez osteoblasty (komórki tworzące kość), które współpracują z osteoklastami (komórkami niszczącymi kość). Kiedy te drugie niszczą komórki kostne, metaloproteinazy likwidują kolagenowe resztki, które pozostały po aktywności osteoklastów.

Metaloproteinazy mogą także doprowadzić do zniszczenia kości przyzębia poprzez wydzielanie czynników zapalnych, które zaktywują osteoklasty. W rezultacie w kości zaczną przeważać procesy niszczenia (resorpcja) nad tworzeniem tkanki kostnej.

Podwyższone poziomy metaloproteinaz notowane są u chorych z cukrzycą – dotyczy to przewlekłych odmian tej choroby, ale nie odnosi się do tymczasowej cukrzycy ciążowej[7]. Choroby przewlekłe, np. cukrzyca typu 1 i 2, mogą być zatem źródłem czynników zapalnych, które aktywują metaloproteinazy. Prowadzi to do stopniowego niszczenia zarówno miękkich, jak i twardych tkanek przyzębia.

[1]https://pdfs.semanticscholar.org/9c55/9d158e0d7ad40196bc018a2cc073d6df7fe0.pdf

[2]https://postepybiochemii.ptbioch.edu.pl/index.php/PB/article/view/8/8

[3]http://www.ompj.org/files/98aa4a719117a390094d9a7d5e156b87-Varun.pdf

[4]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/sca.21293

[5]http://www.czytelniamedyczna.pl/6235,metaloproteinazy-i-ich-udzia-w-degradacji-systemlw-wizcych-cz-1.html

[6]https://www.hindawi.com/journals/ijd/2018/7891323/

[7]https://wl.cm.uj.edu.pl/cm/uploads/2018/03/Walig%C3%B3ra-J._streszczenie-pracy-doktorskiej.pdf

Sprawdź się! Darmowy quiz do tekstu: