Chłoniak Burkitta

Chłoniak Burkitta (BL z ang. Burkitt’s lymphoma) jest to złośliwy nowotwór z grupy chłoniaków nieziarniczych. Charakteryzuje się on wysokim stopniem złośliwości oraz dużą dynamiką rozwoju, przez co bardzo szybko i agresywnie postępuje. Powodem występowania tego typu nowotworu jest transformacja złośliwa i nadmierna proliferacji dojrzałych limfocytów B. W większości przypadków, szczególnie w typie endemicznym występuje prawie zawsze z towarzyszącym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV), lecz dokładna zależność pomiędzy tym patogenem, a chłoniakiem nie została jeszcze wyjaśniona.

Chłoniak – objawy

Do objawów chłoniaka Burkitta u dzieci w postaci należy szybko rosnąca masa guza w obrębie żuchwy lub oczodołu – jest to widoczne już po kilku dniach, czasem przedłuża się i trwa 2-3 tygodnie. U dzieci spoza regionów endemicznych charakterystyczne jest objęcie nowotworem jamy brzusznej, co objawia się bólami brzucha, zaburzeniami apetytu, ponadto ze względu na szybki wzrost komórek chłoniaka zwykle możliwe jest wyczucie masy guza przez powłoki brzuszne. Jeśli guz zlokalizowany w jamie brzusznej nie zostanie wcześnie rozpoznany może doprowadzić do perforacji jelita, biegunki, wymiotów, nudności, zaparć i objawów ostrego brzucha – duża część przypadków chłoniaka Burkitta jest rozpoznawana w trakcie operacji. Guz zlokalizowany w śródpiersiu daje objawy w postaci duszności i kaszlu, co ma związek z uciskaniem mas guza na drogi oddechowe. Jeżeli guz umiejscowi się w tkance migdałków to może dochodzić do chrapania podczas snu, a następnie do trudności w przełykaniu oraz oddychaniu – niedrożność górnych dróg oddechowych. W przypadku, gdy chłoniak Burkitta zajmie węzły chłonne szyi zaobserwować można znaczne zniekształcenie jej obwodu – masy guza są dobrze wyczuwalne. Umiejscowienie się chłoniaka Burkitta w obrębie jamy ustnej często prowadzi do zmiany ułożenia zębów – są one przemieszczane. U dzieci dość często obserwowane są przetoki nowotworowe otwierające się na policzku i szyi – dotyczy to zwłaszcza typu endemicznego. W schyłkowych stadiach choroby, gdy obejmie ona układ nerwowy występują objawy neurologiczne – zaburzenia świadomości, pamięci, nerwobóle, obraz morfologiczny  krwi jest typowy dla białaczki.

Rozwój chłoniaka Burkitta podzielono na cztery stadia:
I – występuje pojedynczy guz, który zajmuje tylko jedną okolicę węzłów chłonnych lub jeden narząd inny niż węzły chłonne; nie występuje w śródpiersiu ani w jamie brzusznej;
II– chłoniak obejmuje dwie grupy węzłów chłonnych lub dwa obszary inne niż węzły chłonne po jednej stronie przepony, może występować w miejscu połączenie jelita cienkiego z grubym, skąd można go usunąć chirurgicznie
III – chłoniak  zajmuje węzły lub okolice inne niż węzły po dwóch stronach przepony, może występować w jamie brzusznej, skąd nie można go usunąć chirurgicznie lub występuje w śródpiersiu
IV – chłoniak obejmuje szpik kostny i ośrodkowy układ nerwowy (OUN).

Ze względu na epidemiologię można podzielić chłoniaki Burkitta na trzy typy:
– endemiczny
– sporadyczny
– związany z niedoborem odporności, zwykle występujący w przebiegu zakażenia wirusem HIV

Typ endemiczny oznaczany często jako (e)BL spotykany jest najczęściej w Afryce tropikalnej, gdzie występuje głównie w pasie o szerokości 10° zarówno na północ, jak i na południe od równika, ponadto ogniska tej choroby są obserwowane w Papui i Nowej Gwinei. Zauważono, że w Afryce występuje on na obszarach o wysokości około 1500 m n.p.m, na których temperatura nie spada poniżej 12-15°C, a opady nie są mniejsze niż 50-60 ml rocznie. Sugeruje to, że regiony w jakich występuje pokrywają się w dużej mierze z tymi na których obecna jest endemiczna malaria, dodatkowo może to wskazywać, że wektorem mogą być owady. W równikowej Afryce chłoniak ten należy do najczęstszych nowotworów złośliwych wieku dziecięcego, gdzie stanowi aż 75% nowotworów złośliwych do 15 roku życia i jest dziesięciokrotnie częściej spotykany niż drugi w kolejności guz Wilmsa. Najczęściej rozwija się on w wieku od 3 do 8 lat, i występuje dwukrotnie częściej u chłopców, niż u dziewczynek i zajmuje przeważnie okolice szczęki i żuchwy. Typ endemiczny może także występować u osób dorosłych – najczęściej około 30 roku życia, lecz wówczas najczęściej spotykany jest w układzie pokarmowym lub węzłach chłonnych niż w kościach szczęki czy żuchwy. U dorosłych osób z endemicznym chłoniakiem Burkitta bardzo często występuje niedobór odporności ze względu na obecność wirusa HIV. Według niektórych autorów endemiczny chłoniak Burkitta u osób dorosłych przypomina bardziej typ sporadyczny, lub powiązany z niedoborem odporności.
Typ sporadyczny, oznaczany jako (s)BL, jest typowy dla państw wysokouprzemysłowionych, gdzie stanowi od 1 do 2% wszystkich chłoniaków nieziarniczych. Szacuje się, że u 1 na 300000 rocznie wystąpi chłoniak Burkitta. Jeśli chodzi o częstość zachorowań mężczyzn i kobiet, to ci pierwsi zapadają trzykrotnie częściej niż panie, charakterystyczne jest około dziesięciokrotnie częstsze występowanie typu sporadycznego tego chłoniaka u rasy białej niż u Amerykanów pochodzenia afrykańskiego lub azjatyckiego. Wraz z rozprzestrzenianiem się wirusa HIV zaobserwowano wzrost o około 8% w częstości występowania tego chłoniaka pomiędzy rokiem 1992 a 2001. Sporadyczny typ chłoniaka Burkitta może występować zarówno u dzieci, jak i u młodych dorosłych, stanowi on statystycznie 40% wszystkich notowanych chłoniaków. U dzieci w krajach wysokorozwiniętych obserwuje się go najczęściej około 11 roku życia, podczas gdy w grupie dorosłych charakterystyczne jest jego pojawianie się około 30 roku życia.
Typ związany z niedoborem odporności jest spotykany najrzadziej ze wszystkich trzech typów chłoniaka Burkitta – przez niektórych autorów wliczany jest do typu s(BL). Grupą u jakiej typ chłoniaka związany z niedoborem odporności jest notowany najczęściej są chorzy na AIDS lub zakażeni wirusem HIV, poza tą grupą obserwowano przypadki chłoniaka Burkitta u osób z wrodzonymi zespołami niedoborów odporności oraz u pacjentów po przeszczepach narządów poddanych immunosupresji. W ostatnich latach, ze względu na wdrożenie terapii HAART w leczeniu AIDS odsetek osób zapadających na chłoniaka Burkitta istotnie zmalał, według badań przeprowadzonych przed zastosowaniem wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej odsetek HIV-pozytywnych osób z chłoniakiem Burkitta wynosił około 3%.
Do pełnego zdiagnozowania chłoniaka Burkitta używa się badań szpiku kostnego oraz krwi (morfologia, poziom dehydrogenazy mleczanowej, kreatyniny, kwasu moczowego)i badanie ogólne moczu, pomocna jest tomografia komputerowa oraz rezonans magnetyczny szyi, klatki piersiowej i jamy brzusznej. Przy diagnozowaniu chłoniaka Burkitta u dzieci i młodzieży poziom LDH w osoczu lub surowicy krwi odgrywa szczególna rolę, ponieważ pozwala zakwalifikować daną osobę do grupy ryzyka w momencie, gdy poziom LDH przekracza 500 U/L. Pomocne są także zdjęcia RTG ponieważ pozwalają określić położenie chłoniaka i stopień jego rozsiania.
Diagnoza różnicowa klasycznego chłoniaka Burkitta pozwala wykluczyć takie schorzenia, jak rozlany chłoniak olbrzymiokomórkowy typu B (DLBCL), który jest najbardziej rozpowszechnionym chłoniakiem na świecie. Wykluczenie chłoniaka  DLBCL następuje na podstawie badania histopatologicznego – w barwieniu nie występuje motyw tzw. „rozgwieżdżonego nieba” charakterystyczny dla chłoniaka Burkitta. Ponadto DLCBL zwykle posiada duże komórki z obecną chromatyną pęcherzykową, a stopień jego proliferacji jest mniejszy niż 90%. Jeśli chłoniak Burkitta jest nietypowy to do wykluczenia obecności DLBCL wymagane są badania genetyczne.
Mięsak mieloidalny podobnie jak BL może zajmować okolice oczodołu oraz jajniki, oraz prezentować obraz „rozgwieżdżonego nieba” w badaniu histopatologicznym. W badaniu mikroskopowym widoczna jest jednak niedojrzała chromatyna oraz cienkie błony jądrowe. Ponadto cytoplazma komórek mięsaka mieloidalnego jest kwasochłonna lub chłonie zarówno barwniki kwaśne, jak i zasadowe. W badaniu immunologicznym w większości przypadków komórki mięsaka mieloidalnego pozbawione są immunoglobulin oraz antygenów typowych dla limfocytów B, tylko w niektórych przypadkach obecny jest antygen CD19.

Kolejnymi nowotworami, które należy wykluczyć są mięsak Ewinga (ES) oraz neuroektodermalny guz obwodowy (PNET) – żaden z tych nowotworów nie tworzy obrazu „rozgwieżdżonego nieba”. ponadto w obu występują duże ilości cytoplazmatycznego glikogenu oraz ekspresja cząsteczek CD99, u części obecna jest keratyna oraz brak jest antygenów typowych dla limfocytów B.
Embrionalny mięsak prążkowanokomórkowy zajmuje podobne lokalizacje, co chłoniak Burkitta, mianowicie żuchwę i szczękę oraz oczodół. Badanie mikroskopowe pozwala zaobserwować wrzecionowate jądra komórkowe i zwykle także prążkowanie komórek. Badanie immunologiczne wykazuje brak antygenów charakterystycznych dla limfocytów B oraz obecność markerów typowych dla komórek mięśniowych.
Nerwiak płodowy (neuroblastoma) w przeciwieństwie do chłoniaka Burkitta nie posiada obrazu „rozgwieżdżonego nieba” ani antygenów typowych dla limfocytów B. Obecne są za to złogi DNA chłonącego hematoksylinę, jak również położone w cytoplazmie ziarna neurosekrecyjne.
Rak drobnokomórkowy płuc może zostać wykluczony na podstawie badań histopatologicznych oraz immunohistochemicznych oraz wywiadu – ten typ raka jest typowy u starszych osób, które były lub są nadal nałogowymi palaczami tytoniu. W obrazie mikroskopowym widoczne są spójne komórki rakowe, z obecną martwicą oraz fenomenem Azzopardiego (złogami DNA chłonącego hematoksylinę). Ponadto w przeważającej większości przypadków komórki raka drobnokomórkowego wykazują ekspresję keratyny oraz markerów  neuroendokrynnych oraz brak powierzchniowych immunoglobulin i antygenów typowych dla limfocytów B, takich jak CD19 oraz CD20.
Prognoza i leczenie. Jak każdy nowotwór, także chłoniak Burkitta rokuje lepiej, gdy jest wcześnie zdiagnozowany, ze względu na mniejsze rozprzestrzenienie we wczesnych stadiach. Z badań wynika, że leczenie daje lepsze wyniki u dzieci, niż u osób dorosłych, wynika to głównie z tego, że u dzieci wykrywany jest on w pierwszym lub drugim stadium, natomiast u dorosłych rozpoznawany jest głównie w stadium ostatnim. Leczenie polega głównie na chemio- i radioterapii, nowotwór ten jest na oba te zabiegi bardzo wrażliwy. W rzadkich przypadkach stosowane jest leczenie chirurgiczne, które ma na celu usunięcie zmiany, w innych przypadkach interwencja chirurgiczna służy pobraniu wycinka nowotworu do badania histopatologicznego lub też usunięciu komplikacji powstałych w wyniku szybkiego wzrostu guza, np. perforacji jelita. Chemioterapiia jest uważana za jedyną skuteczną metodę leczenia w chłoniaku Burkitta – nawet jeśli zmianę da się usunąć chirurgicznie wdraża się leczenie chemioterapeutykami. Przy leczeniu chemioterapeutycznym pacjenta należy zabezpieczyć przed wystąpieniem zespołu  rozpadu guza, który grozi wystąpieniem niewydolności nerek wywołanej gwałtownym uwolnieniem się produktów lizy komórek chłoniaka – w tym celu podawane są wlewy kroplowe zapewniające utrzymanie wystarczającego nawodnienia oraz doustnie stosuje się allopurynol.
Chemioterapia ma charakter wieloetapowy – stosowanych jest kilka cykli oraz wiele leków. Do najczęściej stosowanych w takich przypadkach chemioterapeutyków zalicza się prednizon, metotreksat, cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna, etopozyd oraz cytarabina. Istotna jest także profilaktyka ośrodkowego układu nerwowego przed zajęciem przez komórki chłoniaka   – dlatego stosuje się metotreksat, cytarabinę i prednizolon bezpośrednio do kanału kręgowego.
W przypadku braku oczekiwanego wyniku leczenia, np. przy nawrotach chłoniaka  zwiększana jest  intensywność chemioterapii. Wysokie dawki leków cytostatycznych powinny być wspomagane za pomocą autologicznego przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych – HCT, które są pobierane od chorego przed cyklami chemioterapii, a następnie po jej zakończeniu są ponownie wszczepiane – w ten sposób zasiedlają one szpik kostny i proliferując powodują przywracanie prawidłowego obrazu morfologicznego krwi. Szanse na całkowite wyleczenie u dzieci wynoszą około 90%, podczas gdy u osób dorosłych udaje się uratować życie u 50% pacjentów.

Bibliografia:
1.    Ioachim’s lymph node pathology, Harry L. Ioachim, L. Jeffrey Medeiros, Lippincott Williams & Wilkins, 2008
2.    Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, Elaine Sarkin Jaffe, Nancy Lee Harris, Harald Stein, James W. Vardiman, IARC, 2001
3.    Non-Hodgkin Lymphomas, James O Armitage, Bertrand Coiffier, Riccardo Dalla-Favera, Lippincott Williams & Wilkins, 2009
4.    Blood: principles and practice of hematology (tom 1), Robert I. Handin, Samuel E. Lux, Thomas P. Stossel, Lippincott Williams & Wilkins, 2003
5.    Malignant lymphomas (tom 1), Michael L. Grossbard, PMPH-USA, 2002